Фильм «Однажды в Мексике: Отчаянный 2» – это продолжение истории об Эль Марьячи, который окончательно превращается из музыканта‑мстителя в фигуру национального масштаба. После гибели жены и дочери он пытается оставить прошлое позади и как-то изменить свою жизнь, но агент ЦРУ Сэндс втягивает его в новую опасную игру. Эль Марьячи должен помочь остановить наркобарона Баррильо и генерала Маркеса. Дело очень серьезное, ведь эти двое готовят переворот против президента Мексики. На фоне предреволюционного хаоса главный герой оказывается в самом эпицентре политического заговора, где его личная месть переплетается с судьбой всей страны.